| Genética del Cáncer | Traducido de:
Horwitz's Cancer Genetics Lectures HuBio 554 Medical Genetics, Fall 1997 Dr. Marshall Horwitz, Univ. Washington Reproducido con permiso del autor |
Retrovirus: virus con un gen de RNA que contienen la transcriptasa inversa para copiar RNA a DNA
Los oncogenes de los retrovirus son diferentes de los virus transformantes de DNA (p.ej., el virus del papiloma, causante del cáncer cervial), cuyos "oncogenes" no tienen homólogos celulares.
Los retrovirus no tienen papel en los tumores humanos (excepto el linfoma no-Hodgkin y el sarcoma de Kaposi relacionados con el VIH, el HTLV I y la leucemia de células T en Japón, y el HTLV II en algunas leucemias de células peludas), pero han permitido la identificación de homólogos de los protooncogenes que están mutados somáticamente en muchas enfermedades.
Se conocen alrededor de 50 oncogenes. Los siguientes son bien conocidos:
La mayoría de los productos de oncogenes se sitúan en una ruta que regula el crecimiento celular.
Activación de los Proto-Oncogenes
Los proto-oncogenes se activan por cambios en la secuencia del DNA y/o por sobreexpresión; por ejemplo:
El único ejemplo conocido de herencia en la línea germinal de una mutación en un proto-oncogén es RET
Síndrome MEN2-AD de carcinoma de la médula tiroidea y feocromocitoma
RET codifica un receptor tirosina quinasa
(La deleción de RET causa AD Hirschsprung megacolon)
Resumen de Oncogenes:
1. Identificados como los genes transformantes de los retrovirus.
2. Una forma activada de un gen celular (proto-oncogén).
3. Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo.
4. Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RET).
5. Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa de cáncer humano.
6. Son reguladores positivos del crecimiento celular.
El prototipo: Retinoblastoma
~40% de línea germinal, bilateral, inicio infantil
~60% esporádico, unilateral, inicio más tardío
Knudson, 1971: "Modelo de Dos Impactos (Two-Hit Model)"
(El siguiente análisis pretende dar una impresión intuitiva del razonamiento del modelo cinético de dos impactos, pero carece del rigor estadístico --y la belleza-- del trabajop original de Knudson):
Una mutación se hereda en la línea germinal y el segundo impacto es somático
106 retinoblastos
la tasa de mutación es ~10-6 por mitosis, implicando
una alta probabilidad de que tendrá lugar el segundo impacto en
aquellos que hereden la primera mutación,
pero la probabilidad de dos impactos somáticos es ~ (10-6)2
x 106 retinoblastos =10-6
(compárese con la incidencia real de 5 x 10-5)
~10% de los casos hereditarios tienen una deleción constitutiva de al menos parte del cromosoma 13q14.
Por tanto, pueden tener un "síndrome de gen contiguo". Esto ocurre cuando hay una deleción pequeña que abarca al gen causante de la enfermedad y también incluye los genes que lo flanquean. Cada paciente en particular con un síndrome de gen contiguo para una enfermedad concreta tendrá esa enfermedad con problemas asociados peculiares (definidos por el grado de deleción de los genes vecinos y por los genes implicados). Colectivamente, sin embargo, el grupo de pacientes tendrá un tipo de problemas bastante común, con una variablidad individual definida de nuevo por el grado de deleción de los flancos en cada paciente. De modo similar a la mayoría del resto de pacientes con anomalías cromosómicas estructurales, aquéllos con síndromes de deleción de genes contiguos tienen típicamente anomalías congénitas múltiples (aunque un grupo característicamente particular), retraso mental y retraso de crecimiento.
"Carencia de Heterocigosis": La ausencia, en el DNA del tumor, de un polimorfismo presente en el DNA constitutivo. Se toma como evidencia de una deleción (o un suceso de "conversión " génica) de un segmento concreto de DNA en un tumor y sugiere la implicación de un gen supresor de tumores. La carencia de heterocigosis se observa en los loci supresores de tumores en el DNA extraído de tumores que aparecen esporádicamente en individuos sin predisposición familiar y también en tumores de individuos afectados con síndromes familiares de cáncer. En el último caso, siempre se pierde el marcador correspondiente al alelo normal.
Los casos heredados de retinoblastoma tienen un riesgo 400 veces superior de tumores de mesénquima, tales como sarcoma osteogénico, fibrosarcoma y melanoma. Hay un aumento aún mayor con la radiación terapéutica del hueso y tejidos blandos de la órbita, pues la radiación puede inducir el segundo impacto.
RB es una fosfoproteína que regula el paso por el ciclo celular, uniéndose a factores de transcripción.
Síndrome de Li-Fraumeni y p53
Poliposis Adenomatosa Familiar
Cáncer de Mama Familiar
1. Identificados como los genes responsables de los síndromes de tumores humanos.
2. Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la inactivación de ambos alelos.
3. Los casos esporádicos de tumor de línea germinal muestran a menudo también mutación, especialmente deleción que produce carencia de heterocigosis.
4. Reguladores negativos del crecimiento celular.
Cáncer de colon no-poliposis hereditario y reparación de errores en el DNA
Síndrome de la familia del cáncer HNPCC-Lynch: susceptibilidad a numerosos carcinomas, especialmente los de colon (potencialmente, hasta un 10% de todos los cánceres de colon), otras enfermedades GI y carcinoma de útero.
Resumen:
1. Los casos infrecuentes de cáncer han enriquecido el conocimiento de los tumores comunes:
2. Los estudios de virus transformantes de RNA condujeron al descubrimiento de los proto-oncogenes, que están mutados somáticamente (y activados de forma dominante) en muchas formas de cáncer.
3. Los estudios de cáncer familiar han conducido a la identificación de los genes supresores de tumores, mostrando también inactivación (de ambos alelos) en casos esporádicos de tipo similar.
4. Los estudios de reparación del DNA, iniciados en E. coli y levadura, condujeron al descubrimiento de los genes de reparación de errores en el DNA, implicados en el cáncer familiar AD, así como en tumores esporádicos.
5. El cáncer es, en general, una ruta de múltiples etapas que requiere la acumulación de mutaciones en varios proto-oncogenes o genes supresores de tumores. Este proceso puede potencialmente acelerarse si se ve afectado un gen de reparación del DNA.